ЖКТ и пептиды, часть 2: пептиды на службе медицины

Что такое пептиды простыми словами

В первой части мы выяснили, что в нашем организме уже существует собственная пептидная фабрика, которая помогает регулировать аппетит, чувство голода, процессы пищеварения и производит постоянный обмен информацией между кишечником и мозгом.

Напомним, что такое пептиды. Это маленькие цепочки из аминокислот, соединённых между собой пептидными связями. Они работают как сигнальные молекулы, передавая нервные импульсы и регулируя разные системы организма. Многие гормоны – это пептиды, и многие из них вырабатываются в желудочно-кишечном тракте. В первой части мы рассмотрели некоторые из них: грелин, гастрин, холецистокинин и другие, а также их функции в организме. Однако ЖКТ-гормоны также играют множество диагностических и терапевтических ролей в современной медицине.

Применение желудочных пептидов: диагностическое, терапевтическое и в профилактической медицине

Медицинский интерес к пептидам связан в первую очередь с избирательностью их действия. Правильно подобранный пептид может затрагивать конкретные, высоко специфичные сигнальные внутриклеточные пути – а поэтому воздействовать на белки или рецепторы, которые недоступны для воздействия других лекарств. Кроме того, пептиды интересны и как диагностический инструмент: на основе анализа пептидных гормонов врачи диагностируют многие болезни и состояния. В эндокринологии, гастроэнтерологии, репродуктивной медицине, онкологии уже накоплена огромная база клинических исследований и обзоров о пептидах.

Ещё один плюс пептидов для медицины и фармацевтики – возможность модифицировать природные пептиды и синтезировать новые. Так появилось множество пептидных препаратов. Самый известные из них – это искусственные инсулин и окситоцин, а среди ЖКТ-гормонов больше всех на слуху семаглутид – искусственный аналог глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), который регулирует аппетит и уровень сахара.

И это подводит нас к следующей проблеме, связанной с желудочными пептидами. Кажется совершенно естественным использовать их не только в лечении или диагностике конкретных болезней, но и для профилактики и улучшения качества жизни – например, для похудения. Это объясняет, почему пептиды так распространены в антиэйдж- и бьюти-сфере, в спортивной и фитнес-индустрии, в биохакинге. Однако далеко не все из этих пептидов имеют доказательную клиническую базу данных и не все из них безопасны. Эта часть нашего цикла посвящена терапевтическому применению пептидов ЖКТ, его научной обоснованности и дальнейшим клиническим перспективам.

Терапевтический потенциал ЖКТ-пептидов

Понимание, как действуют ЖКТ-пептиды, даёт возможность эффективного терапевтического вмешательства в работу органов и систем. Приведём несколько примеров. Соматостатин, как мы выяснили в первой части, – это пептидный гормон, который вырабатывается в гипоталамусе и в ЖКТ. Он подавляет выделение гормона роста и тормозит активность других пищеварительных гормонов и ферментов. Поэтому в медицине соматостатин и его синтетические аналоги используются для лечения ряда состояний (например, для остановки кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода) и для замедления роста опухолей.

Другой пример – блокада рецепторов, активируемых веществом P. Это пептид в нервной системе, который запускает рвотный рефлекс при попадании в организм токсичных веществ. Противорвотный препарат апрепитант блокирует связывание вещества P и не даёт ему запустить сигнальный каскад, вызывающий тошноту и рвоту.

Пептиды и кишечное воспаление

Пептидная терапия становится также передовым подходом к лечению гастрита и других воспалений пищеварительной системы. Так, на сегодняшний день известно, что штаммы Helicobacter pylori, содержащие ген CagA (CagA-позитивные), вызывают более сильное воспаление желудка и двенадцатипёрстной кишки, чем штаммы без этого гена. Исследования показывают, что пептидные препараты и их антагонисты эффективно снижают уровни мРНК CagA в культуре клеток и на животных моделях.

А циклический нейропептид кортистатин (родственный соматостатину) улучшает течение колита у подопытных мышей и увеличивает их выживаемость. Однако клинические исследования таких препаратов на людях ещё впереди.

BPC-157 и КПВ: потенциальный прорыв в лечении синдрома раздражённого кишечника

BPC-157 (Body Protection Compound-157) — это пептид, получаемый из желудочного сока человека. КПВ – крохотный пептид, состоящий всего из трёх аминокислот, мы уже рассказывали о нём в статье про аллергию. В доклинических исследованиях – на животных моделях и на клеточных культурах – оба этих пептида показывают выраженные противовоспалительные свойства. Некоторые гастроэнтерологи сообщают об их эффективности при лечении воспалительных заболеваний, синдрома раздражённого кишечника и кишечной дисфункции (в качестве вспомогательной, а не основной терапии). Однако клинические данные на людях по этим препаратам и по их комбинации пока набираются.

Пептиды и диагностика

Пептидные препараты помогают диагностировать многие заболевания. В обычных лабораториях можно сдать тест на уровни C-пептида: так выявляются сердечная недостаточность и сахарный диабет. Желудочные пептиды менее известны, но также используются в диагностике. Например, при диагностике дискинезии желчного пузыря, если УЗИ-исследование не показало наличия желчных камней, выполняется сканирование при помощи холецистокинина.

Оземпик и его друзья: агонисты глюкагоноподобного пептида

С начала 2020-х годов, под влиянием социальных сетей и медиа, набирает известность ещё один аналог желудочного пептида. Речь идёт о семаглутиде, известном также под торговыми названиями Оземпик, Ребелсас и другими.

Семаглутид – это агонист рецепторов глюканоподобного желудочного пептида GLP-1. Проще говоря, он активирует тот же рецептор, что и пептид, и вызывает тот же биологический ответ: снижение уровня сахара в крови, аппетита и потребления энергии. Первоначально агонисты GLP-1 были разработаны для лечения сахарного диабета II типа, однако впоследствии было заявлено о возможной эффективности семаглутида для лечения ожирения. Вокруг препарата возник ажиотаж, подхваченный инфлюэнсерами и индустрией красоты.

Однако последующие исследования показали, что без изменения образа жизни препараты для похудения неэффективны: в среднем уже через полтора года после прекращения приёма пациенты возвращаются к своему прежнему весу. И несмотря на то, что семаглутид прошёл обширные клинические испытания и одобрен для лечения определённых заболеваний, его самостоятельный приём без наблюдения врача может вызвать серьёзные побочные эффекты.

В заключительной части цикла мы обсудим, обязательно ли желудочные пептиды полезны для организма и какие риски несёт их бесконтрольное применение.

Если есть GLP-1, то есть и GLP-2?

Да, GLP-2 – это тоже глюкагоноподобный пептид. Он синтезируется из тех же клеток кишечника, что и GLP-1, и тоже в ответ на приём пищи. Однако их действие различно: GLP-2 стимулирует рост клеток слизистой оболочки кишечника, а также может замедлять моторику ЖКТ.

GLP-2 имеет меньшее терапевтическое значение. Его рекомбинантный аналог одобрен для лечения взрослых пациентов с синдромом короткого кишечника, зависимых от парентерального питания.

Молекулы будущего: перспективы разработки ЖКТ-пептидов

При разработке любых пептидных препаратов исследователи сталкиваются с тремя основными проблемами: низкой стабильностью пептидов, трудностями с доставкой пептида к месту назначения и низкой биодоступностью. Эти проблемы влияют и на эффективность желудочных пептидов, и для их решения применяются те же методы, что и при синтезе других пептидов: от замещения аминокислот до использования наномолекул в качестве транспорта.

Однако есть и сложности, специфичные именно для пептидов желудочно-кишечного тракта. О некоторых пептидах известно намного меньше, чем о других. Далее, недостаточно изучена связь гормонов ЖКТ с микробиотой кишечника, нервной системой и головным мозгом – в частности, причинно-следственные связи между этими системами. Современные исследования зачастую способны установить лишь корреляции, например, между дисбиозом кишечника и неврологическими расстройствами.

И, наконец, фармакологические разработки не всегда успевают за потребностями терапевтов. Например, известно, что некоторые гормональные рецепторы чрезмерно активны при разных злокачественных новообразованиях: скажем, рецепторы холецистокинина при раке толстой кишки или рецепторы нейротензина – при раке предстательной и молочной желёз. Однако антагонисты этих рецепторов или вещества, их подавляющие, до сих пор не разработаны. Поэтому многие диагностические и терапевтические роли гормонов ЖКТ ещё только предстоит установить.

Источники:

Иллюстрация: www.magnific.com