Интраназальное введение лекарственных средств

На протяжении последних десятилетий интраназальная доставка лекарственных средств (ЛС) стала популярной из-за своих уникальных преимуществ. Этот метод не только помогает при лечении заболеваний носа, но и служит важным способом доставки ЛС в центральную нервную систему (ЦНС) и системный кровоток. Высокая проницаемость и васкуляризация слизистой оболочки носа позволяют препаратам легко всасываться, минуя печеночный барьер и желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), что увеличивает системное всасывание по сравнению с пероральной доставкой. Интраназальный метод позволяет эффективно доставлять даже крупные молекулы — пептиды, белковые ЛС и вакцины, хотя их абсорбция со временем уменьшается с увеличением молекулярной массы.

Текущая потребность в фармакодинамической и токсикологической оценке таких ЛС растет неуклонно. В этой статье представлен обзор литературы, касающейся интраназального способа введения ЛС лабораторным животным. Особое внимание уделено выбору объемов введения, устройствам для этого и межвидовым различиям в строении носа, которые нужно учитывать при планировании исследований. Оптимизация процесса и минимизация неблагоприятных последствий требуют тщательного рассмотрения всех этих вопросов.

В рамках доклинических исследований способ введения тестируемого объекта (ТО) лабораторным животным является критически важным компонентом дизайна эксперимента. Метод доставки ЛС может существенно влиять на фармакокинетику, фармакодинамику и терапевтический эффект. Вопрос становится особенно актуальным, когда интраназальная доставка рассматривается как неинвазивная альтернатива с высоким уровнем системного всасывания.

Интраназальная доставка стала особенно востребованной в последние 10 лет благодаря своей неинвазивности и возможности обходить первый печеночный барьер. Плюсы интраназального введения включают быструю абсорбцию за счет васкуляризации слизистой носа, широкую площадь контактной поверхности и базальную мембрану эпителия носа, что позволяет доставлять действующие вещества прямо в ЦНС и системный кровоток.

Преимущества перед пероральной доставкой включают:

1. Быстрота эффекта: Вещество быстро достигает терапевтически активных концентраций.
2. Избежание эффекта первого прохождения: Вещество не метаболизируется в печени до попадания в системный кровоток.
3. Возможность доставить вещества в ЦНС: Достигается высокая биодоступность, что важно для лечения неврологических заболеваний.
4. Удобство и простота применения: Пациенты могут легко контролировать этот процесс самостоятельно.

Встает необходимость поиска альтернативных путей доставки, таких как интраназальная методика, для улучшения терапевтического эффекта и более точной доставки лекарственных средств.В доклинических исследованиях выбор способа введения ЛС лабораторным животным играет ключевую роль. Интраназальная доставка представляет собой перспективную альтернативу пероральным методам, особенно когда требуется избежать эффекта первого прохождения через печень или разрушения ЛС в ЖКТ. В данной статье приводится детальный анализ интраназального введения ЛС животным, включая межвидовые различия и технологии доставки.

Широкий интерес к интраназальной доставке обусловлен рядом значительных преимуществ, к которым относятся:

- Минимизация инвазивности: Это неинвазивный и безопасный метод, который помогает избегать неприятных и часто болезненных процессов, таких как инъекции.
- Избежание деградации веществ: Вещество не подвергается разрушению в желудочно-кишечном тракте, что особенно важно для крупномолекулярных ЛС (например, пептидов и белков).
- Высокая биодоступность: Благодаря васкуляризации слизистой оболочки носа достигается быстрая и эффективная абсорбция ЛС.

В современных лабораториях активно ведутся исследования по оценке интраназального введения как потенциального метода для системной доставки препаратов, которые обычно вводятся парентерально, или разрушаются при пероральном введении. Примеры включают введение мелких молекул, таких как суматриптан и золмитриптан, кальцитонин лосося и окситоцин.Строение носовых ходов у млекопитающих имеет схожие черты, но также присутствуют значительные различия, влияющие на абсорбцию ЛС. Человек и нечеловекообразные приматы имеют более простую структуру носа, в то время как у крыс, мышей и собак структура более сложная. Эта сложность влияет на воздушный поток и эффективность абсорбции.

Хотя анатомия и физиология носа у млекопитающих в целом схожи, различия в структуре влияющие на распределение ЛС, необходимо учитывать при планировании экспериментов.

Сравнение между людьми и животными:

1. Человек и нечеловекообразные приматы: Простая структура носа.
2. Мыши, крысы, кролики, собаки: Сложная структура с большим количеством "турбинатов", что увеличивает площадь поверхности для абсорбции.

Турбинаты влияют на воздушный поток и, соответственно, на абсорбцию ЛС. Важно учитывать также относительный объем носовой полости и площадь поверхности слизистой оболочки разных видов.

Простота и эффективность устройств для интраназального введения играет огромную роль в успешности метода. Для мелких грызунов чаще используются пипетки или механические дозаторы. Например, в нашей организации также успешно применяются внутривенные катетеры и шприцы Гамильтона. Для крупных животных, таких как обезьяны и собаки, подходит использование назальных спреев, аналогичных тем, что используются у людей.

Протоколы процедуры:

1. Анестезия и фиксация: Когда это необходимо, проводится анестезия, и животное фиксируется в специальном положении.
2. Процедура введения: Наконечник устройства для введения подносится на расстояние 1-2 мм от носового хода. Капля выдавливается, чтобы она сама втягивалась в нос под действием капиллярных сил. Это позволяет избежать накопления жидкости и ее проглатывания.
3. Объемы препарата: Необходимо вводить небольшие объемы, чтобы избежать попадания вещества в ЖКТ и минимизировать риск удушья. Если общий объем велик, он делится на несколько меньших доз с паузами между введениями.

Основной проблемой при интраназальном введении у мелких животных является объем препарата. Индивидуальная доза для закапывания ограничена, чтобы избежать неприятных последствий, таких как попадание ЛС в ЖКТ и удушье. Проблемы могут быть минимизированы путем разделения общего объема на несколько меньших доз и введения их в разное время.

Практические советы:

- Мыши и крысы: Используются пипетки или механические дозаторы для постепенного вливания капель.
- Собаки: Процедуру проводят два лаборанта, один из которых держит животное в сидячем положении, а второй вводит ЛС, следя за тем, чтобы оно не вытекало.
- Обезьяны: Манипуляция проводится только при строгих показаниях и с ограниченными объемами и частотой введения.

Анестезия во время интраназального введения является важным фактором, влияющим на эффективность процедуры. Анестезия позволяет увеличить объем вводимого ЛС и улучшить его распределение в дыхательных путях. Фактически, установка анестезии весьма оправданна, так как активные животные могут проглатывать значительные объемы ЛС.

Исследования и выводы:

- Тип анестезии: В процессе исследований было выявлено, что тип анестезии (например, ингаляционная или инъекционная) имеет минимальное влияние на эффективность доставки ЛС.
- Положение животного: Исследования показывают, что положение животного во время введения может незначительно повлиять на эффективность ЛС, но в основном не имеет существенного значения. Практически это значит, что животные обычно удерживаются в положении, при котором носовые ходы направлены вверх.

Токсикологические исследования интраназальных ЛС аналогичны исследованиям других методов введения. Важно принимать во внимание соблюдение принципов гуманного обращения с животными. Использование больших доз может быть достигнуто за счет разницы в площади поверхности носовых ходов между животными и человеком.

Основные аспекты оценки токсичности:

1. Общие параметры: Масса тела, потребление корма, клинические наблюдения, анализы крови и оценки внутренних органов.
2. Специфические процедуры: Исследование обонятельных функций для определения возможного развития аносмии.
3. Гистопатологические исследования: Микроскопическая оценка слизистой оболочки носа, ротоглотки, гортани, трахеи и легких, а также близлежащих лимфатических узлов.

Исследования также должны включать оценку микроскопических характеристик слизистой оболочки носа, таких как потеря ресничек, воспаление, гиперплазия/метаплазия бокаловидных клеток, потеря ресничек, воспаление, гиперплазия/метаплазия бокаловидных клеток, что может указывать на токсичность ЛС.

Преимущества интраназального способа доставки ЛС открывают новые возможности для достижения не только местного, но главным образом системного эффекта. Для достижения необходимой мишени действующего вещества ТО можно манипулировать такими переменными, как устройство для введения, объем и форма лекарства (например, жидкость, газ, порошок), размер частиц, химические свойства и состав. Межвидовые различия в строении носа, площади поверхности и физиологии важны для понимания и интерпретации результатов фармакодинамических и токсикологических исследований, поскольку токсичность ЛС может проявляться локально и/или системно, изменяя как структуру, так и функцию. При разработке протокола исследования на лабораторных животных с интраназальным способом введения необходимо учитывать два ключевых фактора, которые влияют на эффективность доставки — объем введения и использование анестезии при проведении манипуляции.