Представьте себе клетку как дом, а клеточную мембрану как окно в этом доме. Рецепторы на поверхности клетки - это как датчики, которые улавливают сигналы из внешнего мира. Эти рецепторы бывают разных типов и чрезвычайно сложны по своему строению.
Зачем клетке столько разных рецепторов? Всё дело в том, что в организме существует множество химических веществ-посредников (медиаторов), которые должны сообщать клеткам важную информацию. Без этих рецепторов клетки были бы глухи и слепы к внешним сигналам.
Изучение рецепторов очень важно для медицины. Многие лекарства как раз и воздействуют на эти рецепторы, чтобы изменить функции клеток. Понимание того, как рецепторы работают, помогает найти новые, более эффективные способы лечения различных заболеваний.
Все рецепторы можно условно разделить на три большие группы: ионотропные, тирозинкиназные и рецепторы, связанные с G-белками. Последняя группа - самая многочисленная. Именно они принимают сигналы от многих химических веществ-посредников и являются мишенями для большинства лекарств.
Рецепторы, связанные с G-белками, устроены очень интересно. Каждый из них имеет 7 участков, пронизывающих клеточную мембрану. Эти участки соединены внутри- и внеклеточными петлями. Внутренняя полость этих рецепторов представляет собой как бы ловушку, куда попадают сигнальные молекулы.
Оказывается, взаимодействие между двумя разными типами рецепторов - серотониновыми (5-НТ1А и 5-НТ7) - может существенно влиять на их работу. Ученые обнаружили, что когда эти два рецептора соединяются в единый комплекс, скорость "поглощения" 5-НТ1А рецептора внутрь клетки значительно возрастает. То есть 5-НТ7 рецептор "утягивает" 5-НТ1А вместе с собой.
Но на этом эффекты не заканчиваются. Было показано, что образование этого комплекса также приводит к подавлению работы определенных ионных каналов в клетках мозга. Таким образом, функции 5-НТ1А рецептора оказываются нарушенными.
Ученые предположили, что нарушение баланса между 5-НТ1А рецепторами, работающими по отдельности, и 5-НТ1А-5-НТ7 комплексами может лежать в основе развития депрессии. Когда "одиноких" 5-НТ1А становится больше, а комплексов с 5-НТ7 - меньше, возникает патологическое состояние.
Косвенное подтверждение этой гипотезы было получено в экспериментах с мышами. Оказалось, что повышение количества 5-НТ7 рецепторов снижает число 5-НТ1А, усиливает обмен серотонина и оказывает антидепрессивный эффект в поведении.
Хотя гетеродимеры 5-НТ1А и 5-НТ7 не могут объяснить все механизмы депрессии, они представляют собой весьма перспективную мишень для создания нового поколения антидепрессантов.
Стоит отметить, что серотониновые рецепторы не ограничиваются взаимодействием только внутри своей системы. Они также могут образовывать комплексы с рецепторами других нейромедиаторов, таких как глутамат. И эти комплексы иногда оказывают весьма неожиданное влияние на работу нервных клеток.
Оказывается, серотониновые рецепторы могут взаимодействовать не только с другими рецепторами, связанными с G-белками, но даже с рецепторами совсем иного типа - тирозинкиназными, которые активируются факторами роста.
Например, было обнаружено, что рецептор 5-НТ1А может образовывать комплекс с рецептором фактора роста фибробластов FGFR1. Когда эти два рецептора связываются, они начинают подавлять активность друг друга. Интересно, что введение фактора роста фибробластов 2 (природного лиганда FGFR1) вызывало у животных антидепрессивоподобный эффект, вероятно, за счет усиления обмена серотонина.
Но если одновременно применять и агонист 5-НТ1А, то эффект получается еще более выраженным. Дело в том, что связывание 5-НТ1А с агонистом меняет его форму, что позволяет ему лучше взаимодействовать с FGFR1 и стабилизировать их комплекс.
Несмотря на то, что мы лишь в общих чертах познакомились с феноменом олигомеризации рецепторов, некоторые важные выводы напрашиваются сами собой. Возможно, это те самые недостающие кусочки пазла, которые могут связать воедино разные, казалось бы, регуляторы нейропластичности — например, нейротрофические факторы и нейромедиаторы.
Биорегуляторные пептиды могут модулировать активность 5-HT рецепторов как напрямую, путем связывания с ними, так и косвенным образом, влияя на другие нейромедиаторные системы, участвующие в регуляции серотонинергической передачи.
Эти взаимодействия между пептидами и 5-HT рецепторами играют важную роль в различных физиологических и патологических процессах, включая настроение, когнитивные функции, сон, аппетит, боль и многие другие.
Зачем клетке столько разных рецепторов? Всё дело в том, что в организме существует множество химических веществ-посредников (медиаторов), которые должны сообщать клеткам важную информацию. Без этих рецепторов клетки были бы глухи и слепы к внешним сигналам.
Изучение рецепторов очень важно для медицины. Многие лекарства как раз и воздействуют на эти рецепторы, чтобы изменить функции клеток. Понимание того, как рецепторы работают, помогает найти новые, более эффективные способы лечения различных заболеваний.
Все рецепторы можно условно разделить на три большие группы: ионотропные, тирозинкиназные и рецепторы, связанные с G-белками. Последняя группа - самая многочисленная. Именно они принимают сигналы от многих химических веществ-посредников и являются мишенями для большинства лекарств.
Рецепторы, связанные с G-белками, устроены очень интересно. Каждый из них имеет 7 участков, пронизывающих клеточную мембрану. Эти участки соединены внутри- и внеклеточными петлями. Внутренняя полость этих рецепторов представляет собой как бы ловушку, куда попадают сигнальные молекулы.
Оказывается, взаимодействие между двумя разными типами рецепторов - серотониновыми (5-НТ1А и 5-НТ7) - может существенно влиять на их работу. Ученые обнаружили, что когда эти два рецептора соединяются в единый комплекс, скорость "поглощения" 5-НТ1А рецептора внутрь клетки значительно возрастает. То есть 5-НТ7 рецептор "утягивает" 5-НТ1А вместе с собой.
Но на этом эффекты не заканчиваются. Было показано, что образование этого комплекса также приводит к подавлению работы определенных ионных каналов в клетках мозга. Таким образом, функции 5-НТ1А рецептора оказываются нарушенными.
Ученые предположили, что нарушение баланса между 5-НТ1А рецепторами, работающими по отдельности, и 5-НТ1А-5-НТ7 комплексами может лежать в основе развития депрессии. Когда "одиноких" 5-НТ1А становится больше, а комплексов с 5-НТ7 - меньше, возникает патологическое состояние.
Косвенное подтверждение этой гипотезы было получено в экспериментах с мышами. Оказалось, что повышение количества 5-НТ7 рецепторов снижает число 5-НТ1А, усиливает обмен серотонина и оказывает антидепрессивный эффект в поведении.
Хотя гетеродимеры 5-НТ1А и 5-НТ7 не могут объяснить все механизмы депрессии, они представляют собой весьма перспективную мишень для создания нового поколения антидепрессантов.
Стоит отметить, что серотониновые рецепторы не ограничиваются взаимодействием только внутри своей системы. Они также могут образовывать комплексы с рецепторами других нейромедиаторов, таких как глутамат. И эти комплексы иногда оказывают весьма неожиданное влияние на работу нервных клеток.
Оказывается, серотониновые рецепторы могут взаимодействовать не только с другими рецепторами, связанными с G-белками, но даже с рецепторами совсем иного типа - тирозинкиназными, которые активируются факторами роста.
Например, было обнаружено, что рецептор 5-НТ1А может образовывать комплекс с рецептором фактора роста фибробластов FGFR1. Когда эти два рецептора связываются, они начинают подавлять активность друг друга. Интересно, что введение фактора роста фибробластов 2 (природного лиганда FGFR1) вызывало у животных антидепрессивоподобный эффект, вероятно, за счет усиления обмена серотонина.
Но если одновременно применять и агонист 5-НТ1А, то эффект получается еще более выраженным. Дело в том, что связывание 5-НТ1А с агонистом меняет его форму, что позволяет ему лучше взаимодействовать с FGFR1 и стабилизировать их комплекс.
Несмотря на то, что мы лишь в общих чертах познакомились с феноменом олигомеризации рецепторов, некоторые важные выводы напрашиваются сами собой. Возможно, это те самые недостающие кусочки пазла, которые могут связать воедино разные, казалось бы, регуляторы нейропластичности — например, нейротрофические факторы и нейромедиаторы.
Биорегуляторные пептиды могут модулировать активность 5-HT рецепторов как напрямую, путем связывания с ними, так и косвенным образом, влияя на другие нейромедиаторные системы, участвующие в регуляции серотонинергической передачи.
Эти взаимодействия между пептидами и 5-HT рецепторами играют важную роль в различных физиологических и патологических процессах, включая настроение, когнитивные функции, сон, аппетит, боль и многие другие.
Используемые материалы:
Научная статья "Тайная жизнь серотониновых рецепторов" на портале "Биомолекула" 2023 г