ЖКТ и пептиды, часть 1: пептидная фабрика внутри нас

Откуда берутся пептиды в нашем желудке?

Как вы думаете, где в нашем организме синтезируются гормоны? Скорее всего, вы подумаете о железах внутренней секреции: например, щитовидной или поджелудочной железе или органах, которые производят половые гормоны. Но кроме желёз, гормоны в организме человека вырабатываются ещё и множеством эндокринных клеток, рассеянных в разных органах. Крупнейший производитель гормонов в теле – желудочно-кишечный тракт: желудок, толстая и тонкая кишка, поджелудочная железа. Гормоны ЖКТ имеют пептидную природу и влияют практически на все аспекты работы ЖКТ, от моторики и секреции до иммунной защиты, а также регулируют связь между нервной системой и микробиотой кишечника – так называемую “ось кишечник – мозг”.

Кроме того, в слизистой оболочке ЖКТ вырабатываются сигнальные вещества, не являющиеся гормонами. Это паракрины и нейрокрины. В отличие от гормонов, они не попадают в кровоток в значимых количествах и действуют на ткани локально. Некоторые из них – это тоже пептиды.

Зачем нужны желудочные пептиды?

Желудочно-кишечные пептиды обладают множеством разных функций, большинство из которых не до конца изучено. Одни из них, такие как гастрин, секретин и холецистокинин, регулируют выделение желудочного сока, ферментов поджелудочной железы и желчи и тем самым обеспечивают последовательное включение и выключение разных этапов пищеварения. Другие пептиды, например соматостатин, напротив, выполняют тормозную функцию. Однако прямой установленной связи между пептидами и их воздействием на ЖКТ нет. Многие их функции перекрываются, разные пептиды могут влиять на один и тот же процесс по-разному или ингибировать действие друг друга. Многие из их действий проявляются только в условиях болезни или фармакологической поддержки. Кроме того, желудочно-кишечные пептиды синтезируются не только в ЖКТ: так, наиболее известный гормон грелин вырабатывается желудком, тонкой кишкой, толстой кишкой, поджелудочной железой, легкими и головным мозгом. Рассмотрим подробнее, какие бывают желудочно-кишечные пептиды. Традиционно их делят на группы на основе химической структуры.

1. Гастрин и холецистокинин

Полипептиды гастрин и холецистокинин синтезируются в желудке и в двенадцатипёрстной и тощей кишках соответственно. Они стимулируют выработку желудочного и панкреатического сока, выработку воды в желудке и кишечнике, секрецию желудочных ферментов и других пептидов, улучшают кровообращение и работу гладкой мускулатуры.

Любопытный факт: гастрин был открыт в 1905 году, но выделить его из желудка свиньи и синтезировать в лаборатории удалось только шестьдесят лет спустя.

2. Семейство секретинов: секретин, VIP и GIP

Секретин – первый открытый желудочно-кишечный гормон. Ещё в 1895 году в лаборатории И.П.Павлова был проведён эксперимент, в котором введение соляной кислоты в двенадцатипёрстную кишку вызывало значительную секрецию поджелудочной железы. В 1902 году британские физиологи Бейлисс и Старлинг обнаружили вещество, которое выделяется двенадцатипёрстной кишкой и стимулирует выделение поджелудочного сока. Вещества подобного класса было предложено называть гормонами.

Секретин ингибирует секрецию гормона гастрина, нейтрализует кислую среду в желудке и замедляет его опорожнение. Близкие к секретину по структуре пептидные гормоны – GIP, VIP, PACAP, глюкагон и другие – образуют вместе с ним семейство секретина. Действие их на организм и их количество активно исследуется. Так, GIP (глюкозозависимый инсулинотропный полипептид) стимулирует секрецию инсулина в ответ на приём пищи. Считается, что отсутствие рецепторов GIP коррелирует с устойчивостью к ожирению.

3. Соматостатин

Соматостатин – пептидный гормон, который регулирует эндокринную систему и замедляет процесс пищеварения. Он действует как универсальный эндокринный выключатель: снижает желудочную, панкреатическую и кишечную секрецию, моторику ЖКТ и желчного пузыря, а также кишечное всасывание жидкости и электролитов. Любопытный факт: у рыбок данио есть шесть разных генов соматостатина, а у человека – только один. Сильным структурным сходством с соматостатином обладает другой нейропептид, кортистатин. Он также угнетает пищеварение, но, кроме того, вызывает медленный сон и снижение двигательной активности.

4. Мотилин, грелин, обестатин

Грелин, или “гормон голода” – пептидный гормон, вырабатываемый в ЖКТ, лёгких и головном мозге. Получил своё название за то, что усиливает аппетит: уровень грелина в крови максимален, когда человек голоден, и нормализуется после еды. Увеличивает моторику желудка, стимулирует секрецию желудочной кислоты, участвует в регуляции когнитивных процессов, сна и метаболизма глюкозы, а также в метаболизме глюкозы и костной ткани. Поэтому потенциальное терапевтическое применение грелина исследуется очень широко. В одну группу с грелином выделяют ещё один стимулятор моторики ЖКТ, мотилин – полипептидный гормон, уровень которого повышается в промежутках между приёмами пищи – и обестатин, чьё действие противоположно действию грелина. Хотя обестатин и кодируется одним геном с грелином, а его название происходит от английского слова obesity – ожирение, его роль в организме не так очевидна, как казалось первоначально. На сегодняшний день установлено, что соотношение грелина и обестатина в ЖКТ и плазме связано с некоторыми заболеваниями – синдромом раздражённого кишечника, диабетом 2 типа и ожирением. Любопытный факт: некоторые пресмыкающиеся, например, змеи и хамелеоны, не вырабатывают грелин. У них либо нет генов, отвечающих за его синтез, либо эти гены сильно мутировали и на него не влияют. Предполагается, что отсутствие грелина напрямую влияет на способность рептилий обходиться без еды долгое время – недели или месяцы.

5. Вещество P

Вещество P – нейропептид из семейства тахикининов (пептиды определённой структуры, состоящие из 10-12 аминокислот). В больших количествах обнаруживается в кишечнике, головном и спинном мозге. Стимулирует моторику, механическую и электрическую активность пищеварительного тракта, а также секрецию поджелудочной и слюнных желёз – что играет роль в таких состояниях, как тошнота, рвота и аллергия. Участвует в кроветворении, делает болевые рецепторы (ноцицепторы) более чувствительными к боли. Любопытный факт: в клетках кожи африканского грызуна голого землекопа нет вещества P, поэтому голые землекопы не чувствуют порезов и ожогов. Однако после инъекции вещества P болевые ощущения появляются.

В эту классификацию не вошли многие гормоны, например, глюкагоноподобные пептиды GLP и желудочный лептин. Но даже по краткому обзору очевидно, что регуляторные пептиды (гастрин, секретин, холецистокинин и соматостатин) встречаются не только у человека и млекопитающих, но и у рыб, амфибий, рептилий и птиц, что указывает на их древнее происхождение и высокую биологическую значимость.

Много ли мы знаем о желудочных пептидах?

За 120 лет изучения желудочно-кишечных пептидов о них накоплено множество информации. Мы знаем, что они выполняют критически важные для выживания и воспроизводства функции: регуляцию пищеварения, водно-солевого обмена, иммунного ответа и взаимодействия с нервной системой. Однако их физиологическая роль остаётся во многом неясной.

Это происходит потому, что большинство исследований сосредоточено на изученных гормонах – грелине, GLP, холецистокинине – тогда как десятки других всё ещё не имеют чётко описанной функции. Кроме того, пептиды действуют не изолированно: их влияние может дублироваться, усиливаться или ослабляться другими медиаторами. И, наконец, до сих пор толком неизвестно, как именно желудочные пептиды взаимодействуют с микробиотой и головным мозгом и какова их роль в долгосрочной регуляции обмена веществ и нервной системы. В следующей части мы рассмотрим терапевтический потенциал пептидов (как синтетических, так и природных) в лечении заболеваний ЖКТ и эндокринной системы, а также перспективы дальнейшего развития пептидной терапии ЖКТ.

Источники: